Cocaine engages a non-canonical, dopamine-independent, mechanism that controls neuronal excitability in the nucleus accumbens

[Diffusé le 31-03-2020]

Source : Molecular Psychiatry 2020; 25(3): 680-91

Delint-Ramirez Ilse , Garcia-Oscos Francisco , Segev Amir , Kourrich Saïd

Department of Psychiatry University of Texas Southwestern Medical Center 75390 Dallas TX USA

La cocaïne active un mécanisme non canonique, indépendant de la dopamine, contrôlant l'excitabilité neuronale au sein du noyau accumbens

Article commenté par : Dr Emmanuel Gross

La voie dopaminergique intracérébrale induite par la cocaïne est un mécanisme canonique déclenchant le processus de dépendance. Cependant, des preuves indirectes suggèrent que la cocaïne déclenche également des mécanismes non canoniques, indépendants de la dopamine, contribuant aux réponses comportementales, y compris la sensibilisation psychomotrice et l'auto-administration de cocaïne. L'identification de ces mécanismes et la détermination de la façon dont ils sont initiés est fondamentale pour approfondir notre compréhension des processus de dépendance.

En utilisant des modèles in vitro il a été constaté que l'hypoactivité induite par la cocaïne des neurones épineux moyens de la partie ventrale du noyau accumbens, une caractéristique de la dépendance à la cocaïne, est indépendante de la signalisation dopaminergique. En combinant des études d'anatomopathologies cérébrales et une mutagenèse dirigée dans des cellules HEK 293T, il a été constaté que la cocaïne initie ce mécanisme en se liant au récepteur intracellulaire sigma-1 (σ1). Par la suite, le récepteur intracellulaire σ1 se lie aux canaux potassiques Kv1.2, suivi par une accumulation de Kv1.2 dans la membrane plasmique, déprimant l’activité des neurones épineux moyens de la partie ventrale du noyau accumbens. Ce mécanisme est spécifique aux neurones épineux moyens exprimant le récepteur dopaminergique de type 1.

En conclusion, cette étude à mise en évidence un mécanisme pour la cocaïne, contournant la signalisation dopaminergique et conduisant à des neuroadaptations liées à la dépendance, pouvant ouvrir la voie à de nouvelles pharmacothérapies permettant de traiter spécifiquement l'abus de psychostimulants.

Abstract

Drug-induced enhanced dopamine (DA) signaling in the brain is a canonical mechanism that initiates addiction processes. However, indirect evidence suggests that cocaine also triggers non-canonical, DA-independent, mechanisms that contribute to behavioral responses to cocaine, including psychomotor sensitization and cocaine self-administration. Identifying these mechanisms and determining how they are initiated is fundamental to further our understanding of addiction processes. Using physiologically relevant in vitro tractable models, we found that cocaine-induced hypoactivity of nucleus accumbens shell (NAcSh) medium spiny neurons (MSNs), one hallmark of cocaine addiction, is independent of DA signaling. Combining brain slice studies and site-directed mutagenesis in HEK293T cells, we found that cocaine binding to intracellular sigma-1 receptor (σ1) initiates this mechanism. Subsequently, σ1 binds to Kv1.2 potassium channels, followed by accumulation of Kv1.2 in the plasma membrane, thereby depressing NAcSh MSNs firing. This mechanism is specific to D1 receptor-expressing MSNs. Our study uncovers a mechanism for cocaine that bypasses DA signaling and leads to addiction-relevant neuroadaptations, thereby providing combinatorial strategies for treating stimulant abuse.


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